Cortés, arrivé au Mexique en 1519, est déjà rentré dans Tenochtitlán et a obtenu la soumission de l’empereur Moctezuma II ; mais la colonie de Vera Cruz est attaquée, forçant Cortés à quitter Tenochtitlán pour seconder ses hommes.
Cortés, ayant pris Moctezuma II pour otage, doit se battre contre les hommes de Narvaez, un envoyé du gouverneur de Cuba. Bien que les hommes de Cortés soient en sous nombre, ils remportent tout de même la victoire.
Mais à Tenochtitlán, les troupes espagnoles restées dans la ville commettent un massacre qui soulève définitivement la population contre Cortés ; les Aztèques prennent les armes et réinvestissent la cité.
De retour à Tenochtitlán le 29 juin 1520, Cortés essaye la voie diplomatique et demande à Moctezuma de parler à la population pour l’apaiser ; mais la foule, excédée par l’occupation espagnole, ne comprend pas le revirement de son souverain. Un jet de pierre fuse, causant la mort de Moctezuma II.
Le 1er juillet, Cortés prend la fuite mais ses hommes et lui se font attaquer sur les digues de la cité ; c’est la noche triste, Cortés perd 450 hommes et tout son or.
Cortés se réfugie chez ses alliés Tlaxcala afin de préparer la prise de la cité. La guerre continue dans l’Empire et les Espagnols se font des alliés.
Cortés fait construire treize brigantins, des navires légers qui lui permettront de prendre le contrôle de la lagune et d’établir le blocus de Tenochtitlán en mai 1521.
Le nouvel empereur Cuauhtémoc ne se rend pas, malgré l’intensification de la guerre de siège, les raids espagnols quotidiens, et l’épidémie de variole qui sévit dans la capitale.
Courant août, la ville est peu à peu détruite et les Aztèques tombent sous l’armement espagnol. Finalement, le 13 août 1521 Cuauhtémoc est capturé après 75 jours de siège ; la ville est presque entièrement détruite et le sol est jonché de cadavres aztèques.
L’Empire, qui reposait sur la Triple Alliance, s’effondre après la prise de Tenochtitlán, mais Cortés avait déjà entamé la solidité des alliances à son arrivée.
Nommé gouverneur général des terres conquises par Charles Quint en 1522, Cortés entreprend la colonisation et l’évangélisation du Mexique ; Tenochtitlán devient Mexico et les Indiens de l’ancien Empire aztèque sont exploités pour la découverte de l’or.