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Stratégie de la synthèse organique

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Introduction :

Ce cours porte sur la stratégie de synthèse organique.

Nous aborderons dans une première partie le protocole de synthèse, puis nous étudierons le choix des techniques pour effectuer une protocole de synthèse. Enfin, nous définirons la sélectivité en chimie organique.

Protocole de synthèse

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Définition

Le protocole expérimental :

Le protocole expérimental d’une synthèse est l’ensemble des étapes nécessaires pour synthétiser et isoler une molécule.

Identification des protagonistes

Dans une réaction chimique, différentes espèces interviennent :

  • les réactifs, qui sont présents en début de réaction ;
  • les produits, qui sont absents en début de réaction ;
  • le solvant, liquide dans lequel se déroule la réaction ;

Voici l’hydrogénation catalytique du styrène par du dihydrogène :

Hydrogénation catalytique du styrène par de l’hydrogène

Comme on peut le voir, par convention les réactifs sont à gauche de la flèche, le produit à droite, le catalyseur au dessus et le solvant en dessous.

Quantité de matière, réactif limitant

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À retenir

Les quantités de matière de solides purs sont données par la relation : $n = \dfrac {m}{M}$

Les quantités de matière des liquides purs sont données par la relation : $n = \dfrac{\rho V}{M}$

Les quantités de matière des solutés sont données par la relation : $n = C\cdot V$

Avec $V$ le volume, $m$ la masse, $M$ la masse molaire, $\rho$ la masse volumique et $C$ la concentration.

  • Soit une équation bilan générale d’une réaction :

$$\alpha A+ \beta B=\gamma C+\delta D$$

$\alpha$, $\beta$, $\gamma$ et $\delta$ sont les coefficients stœchiométriques, A et B les réactifs et C et D les produits.

$$\dfrac{{n_{A}}_{consommé}}{\alpha}=\dfrac{{n_{B}}_{consommé}}{\beta}=\dfrac{{n_{C}}_{formé}}{\gamma}=\dfrac{{n_{D}}_{formé}}{\delta}$$

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Définition

Réactif limitant :

Le réactif limitant est celui qui présente le rapport : (nombre de moles initial)/(coefficient stœchiométrique) le plus petit.

On va donc comparer les rapports $\dfrac {[A]_0}{\alpha}$ et $\dfrac {[B]_0}{\beta}$

C’est une notion fondamentale pour définir le rendement chimique.

Rendement

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Définition

Rendement chimique :

Comme tous les rendements, le rendement chimique est le rapport de la quantité obtenue sur la quantité maximale qui aurait pu être obtenue.

Choix des techniques

Paramètres expérimentaux

Les paramètres expérimentaux agissent sur le déroulement de la synthèse. Ils sont déterminés par le chimiste et permettent d’optimiser la synthèse :

  • de la température : qui est un paramètre cinétique ;
  • du solvant : qui, même s’il est inerte, peut favoriser une réaction par rapport à une autre ;
  • du pH : certaines réactions peuvent avoir besoin d’être effectuée en milieu tamponné, comme une réaction enzymatique par exemple ;
  • de la durée de réaction, qui est le temps idéal pour obtenir la quantité maximale de produit (on peut avoir besoin, si la réaction est lente, d’utiliser un catalyseur).

Dispositifs de chauffage

Si lors du chauffage, on atteint la température d’ébullition d’un des protagonistes de la réaction, il faut éviter son évaporation qui pourrait être néfaste pour le rendement ou la bonne continuation de la réaction.

On peut utiliser un réfrigérant à air dans lequel les vapeurs vont se condenser et redescendre dans la solution.

Si les vapeurs sont vraiment très chaudes, c’est-à-dire supérieures à la température d’ébullition du solvant, on utilisera un réfrigérant à eau qui refroidit plus efficacement les vapeurs que l’air.

Montage à reflux

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Exemple

Si on doit chauffer une réaction dont le solvant est l’eau à 100°C, il faut utiliser un montage à reflux avec réfrigérant à eau.

Si au contraire la réaction est exothermique (elle produit spontanément de la chaleur), il faut diminuer la température avec un bain d’eau glacée.

Fin de la réaction

Pour déterminer le taux d’avancement de la réaction et ainsi voir si elle est terminée ou toujours en cours, on utilisera la technique de la chromatographie sur couche mince (CCM).

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À retenir

Ainsi, pour déterminer l’avancement d’une réaction, on déposera une référence des réactifs puis le mélange réactionnel après plusieurs temps, pour vérifier l’apparition de nouveaux produits et la disparition des réactifs.

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Exemple

Sur cette CCM, on voit le suivi d’une réaction de type A→B. Au bout d’une heure, il reste encore du réactif de départ (identique à la référence) et il se forme un nouveau produit. Au bout de deux heures, il ne reste plus de réactif, la réaction est donc finie.

Chromatographie sur couche mince (CCM)

Techniques d’extraction

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Définition

Extraction :

L’extraction est une pré-purification, elle permet d’isoler du mélange réactionnel le produit brut.

L’une des principales techniques est l’extraction liquide-liquide.

Extraction liquide-liquide

Lorsque deux liquides non miscibles sont introduits dans un même récipient, le moins dense surnage : il constitue la phase supérieure. Le plus dense constitue la phase inférieure.

Souvent, le produit organique synthétisé est extrait dans un solvant organique non miscible à l’eau, dans lequel il se dissout très bien. Ce solvant organique sera ensuite facile à éliminer.

Une autre méthode est la cristallisation, qui permet de faire précipiter le produit que l’on pourra récupérer par filtration sous vide.

Ces techniques permettent d’isoler le produit, mais celui-ci n’est pas encore pur, il faut le purifier.

Technique de purification

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Définition

Purification :

La purification à pour but d’éliminer les impuretés du produit brut pour obtenir le produit pur.

Les techniques de purification dépendent de l’état physique du produit :

  • S’il est solide, on pourra faire une recristallisation.

La purification des solides par recristallisation est basée sur leurs différences de solubilité dans un solvant judicieusement choisi.

Le solvant de recristallisation idéal est celui pour lequel le produit à recristalliser est soluble à chaud et insoluble à froid, et les impuretés sont solubles aussi bien à chaud et à froid.

  • S’il est liquide, on pourra faire une distillation.
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Définition

Distillation :

La distillation est une méthode de séparation des constituants d’un mélange homogène, à condition que les constituants du mélange aient des températures d’ébullition qui diffèrent d’au moins 100°C.

Distillation

Pour résumer, deux corps différents réagissent forcément de façon distincte lors de la variation des facteurs environnementaux : température, pression, changement de solvant…

Le tout est de trouver le vecteur idéal pour obliger l’un des éléments présents à changer d’état : par ébullition, fusion, dissolution etc.

Méthode d’analyse

Les méthodes d’analyse permettent d’identifier le composé et de déterminer son degré de pureté.

On peut utiliser :

  • Une mesure de température de fusion pour les solides sur un banc Kofler par exemple, ou une mesure de la densité ou de l’indice de réfraction pour les liquides.
  • Des chromatographies comme par exemple la CCM.
  • Des analyses spectroscopiques comme l’IR ou la RMN.

Sélectivité en chimie organique

Composé polyfonctionnels

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Définition

Composés polyfonctionnels :

Les composés polyfonctionnels sont des composés qui comportent plusieurs fonctions distinctes sur une même molécule.

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Exemple

On peut prendre les acides $\alpha$-aminés comme l’alanine qui comportent une fonction acide carboxylique et une fonction amine :

Exemple de composé polyfonctionnel

Les réactifs chimiosélectifs

Au sein d’une molécule polyfonctionnelle, plusieurs fonctions peuvent réagir au cours d’une réaction.

  • On utilise donc des réactifs chimiosélectifs qui ne vont réagir qu’avec une seule fonction au sein de la molécule.
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Exemple

Lors de la synthèse du paracétamol l’anhydride acétique n’a réagi qu’avec la fonction amine, sans affecter la fonction phénol du 4-aminophénol.

Exemple de réactifs chimiosélectifs

Protection de fonction

Dans certains cas, la mise en œuvre de réactions chimiosélectives est impossible.

On réalise au préalable la protection chimiosélective de certaines fonctions par des groupements protecteurs pour empêcher ces fonctions de réagir pendant la réaction.

Enfin, on déprotége la fonction protégée pour accéder au composé souhaité.

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À retenir

Un groupe protecteur doit répondre à trois critères importants :

  • Être chimiosélectif de la fonction à protéger.
  • Être stable dans les conditions de la réaction.
  • Être facilement dé-protégeable.

Lors de la synthèse d’un dipeptide à partir de deux acides aminés, dans notre cas le dipeptide alanine-glycine, il est nécessaire de protéger l’une des deux fonctions des deux acides aminés avant de faire la synthèse peptidique, puis de déprotéger le dipeptide pour obtenir le composé souhaité.

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Exemple

Protection et déprotection de fonction

Comme on peut le voir dans cet exemple, il convient d’obliger une des fonctions (celle qu’on souhaite protéger) à réagir avec un partenaire avant de lancer la réaction principale. Par conséquent, la fonction que l’on protège est déjà « occupée » le moment venu.

Une fois la réaction principale finie, il suffit d’obliger le protecteur à se séparer de la molécule.