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Le brassage des génomes à chaque génération : la reproduction sexuée des eucaryotes

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Introduction :

Les espèces du monde vivant sont caractérisées par leur spécificité et leur unicité. Cependant, le nombre de chromosome d’une espèce est stable. Par exemple, l’espèce humaine possède un caryotype à 46 chromosomes. Un caryotype présentant un nombre anormal de chromosomes peut conduire à l’apparition de pathologies plus ou moins graves, voire aboutir à la formation d’une cellule-œuf non viable.
La génétique représente la science de l’hérédité dont l’un des précurseurs est Grégoire Mendel. Ses travaux sur les petits pois constituent les premières expérimentations en génétique qui aboutiront à la rédaction des « lois de Mendel ».

Dans ce cours, nous approfondirons d’un point de vue génétique l’une des deux divisions cellulaires abordées en classe de première : la méiose. Cette division part de cellules diploïdes (cellules contenant deux copies de chaque chromosome) pour arriver à des cellules haploïdes (cellules qui ne contiennent qu’une copie de chaque chromosome).
D’abord, nous nous attacherons à consolider nos connaissances sur la méiose. Puis, nous aborderons la méiose par une approche génétique, nous décrirons ainsi les mécanismes de brassages impliqués dans cette division cellulaire. Une approche historique en explorant les travaux de Mendel sera également réalisé. Enfin, nous nous intéresserons aux anomalies pouvant survenir lors de cette division et à l’intérêt de la bio-informatique dans la prédiction de l’évolution des génomes, notamment pour décrire des maladies ou des prédispositions génétiques.

La méiose et la fécondation : stabilité du caryotype

Généralités sur la méiose

Au cours du cycle de développement d’une espèce (à reproduction sexuée), on assiste à une alternance de phase diploïde (cellules possédant des chromosomes par paires, les chromosomes d’une même paire étant appelés chromosomes homologues =2n=2n) et haploïde (cellules possédant des chromosomes =n=n en un seul exemplaire).

  • Cette succession de phases assure la stabilité du caryotype d’une espèce donnée.
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À retenir

La méiose se caractérise par deux divisions cellulaires successives qui ont lieu au sein des gonades (ovaires et testicules).
Elle permet l’haploïdie ; la fécondation de deux gamètes qui s’ensuit permet de restaurer la diploïdie.

IMG01 Cycle de développement des mammifères

La méiose est précédée, comme la mitose, d’une phase de réplication de l’ADN (phase S lors de l’interphase).

Les grandes étapes de la méiose

Première division

La première division de méiose est qualifiée de méiose réductionnelle. Elle est marquée par le passage de la diploïdie à l’haploïdie.

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Rappel

Comme toute division cellulaire, elle se caractérise par quatre sous-étapes : la prophase I, la métaphase I, l’anaphase I, la télophase I.

  • Prophase I

Au cours de la prophase I, on assiste à l’individualisation et la condensation des chromosomes. Puis ceux-ci s’apparient avec leur chromosome homologue au niveau de zones de contact : les chiasmas.

  • On parle alors d’une organisation sous forme de tétrades.
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Définition

Tétrade :

Une tétrade est un ensemble formé par une paire de chromosomes dédoublés lors de la méiose.

IMG02

  • Métaphase I

La métaphase I est caractérisée par l’alignement des chromosomes homologues au niveau de la plaque équatoriale.

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Rappel

La plaque équatoriale, également appelée plaque métaphasique, correspond à la position centrale de la cellule sur laquelle s’alignent les chromosomes avant leur séparation.

IMG03

  • Anaphase I

L’anaphase I est caractérisée par la séparation des chromosomes homologues expliquant le passage de la diploïdie à l’haploïdie.

IMG04

  • Télophase I

La fin de la première division est marquée par la télophase I (arrêt de la migration des chromosomes) suivi d’une cytokinèse.

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Définition

Cytokinèse :

La cytokinèse est une disjonction de la membrane cellulaire aboutissant à l’obtention de deux cellules haploïdes à chromosomes dupliqués.

IMG05

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Astuce

Au cours de cette division, on a donc réduit de moitié le nombre de chromosomes présents dans chaque cellule.

Seconde division

La deuxième division de méiose est qualifiée de division équationnelle.

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Astuce

Elle peut être considérée comme une mitose classique mais réalisée à partir de cellules haploïdes à chromosomes dupliqués.

  • La conséquence première est la séparation des chromatides de chaque chromosome.
  • Prophase II
  • Métaphase II

Au cours de cette division, les chromosomes vont rentrer très brièvement en prophase (prophase II) puis vont se positionner sur deux plaques équatoriales distinctes (métaphase II).

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  • Anaphase II

Contrairement à l’anaphase I, l’anaphase II se caractérise par une disjonction des chromatides au niveau de leur centromère. Cette étape assure donc l’obtention de chromosomes simples, c’est-à-dire de chromosomes à une chromatide.

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  • Télophase II

Enfin les chromosomes se répartissent dans chacune des cellules et la télophase II, suivie d’une cytokinèse, permet d’obtenir quatre cellules haploïdes : les gamètes.

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À retenir

La cellule passe de nn chromosomes à deux chromatides, à deux cellules ayant chacune nn chromosomes à une chromatide.

La méiose produit donc quatre cellules filles haploïdes à partir d’une cellule mère diploïde. Elle aboutit alors à la production de gamètes ne contenant pas le même patrimoine génétique.

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Exemple

Un individu mâle, à partir d’une cellule mère, pourra produire des spermatozoïdes X ou Y.

La fécondation : de cellules haploïdes à une cellule-œuf diploïde

La fécondation dans le monde animal se déroule globalement selon le même scénario.
Un gamète femelle (à nn chromosomes) et un gamète mâle (à nn chromosomes) vont s’unir.

  • Ainsi la fusion des pronucléi mâle et femelle (noyaux haploïdes) permet de restaurer la diploïdie et aboutit à la formation d’un nouvel individu : le zygote (cellule-œuf).

IMG09 La fécondation Notez que, dans la plupart des situations, l’entrée du spermatozoïde rend l’ovule « imperméable » aux autres spermatozoïdes.

Ce schéma montre les deux grandes étapes du cycle de la vie :

  • la formation, dans un premier temps, de cellules présentant un matériel génétique réduit de moitié : les gamètes ;
  • puis l’union des gamètes par le processus de fécondation.

Les brassages génétiques lors de la méiose

Approche historique : les travaux de Mendel

La génétique est la discipline qui étudie la transmission des gènes et allèles qui déterminent les caractères d’un individu donné. Les génotypes sont étudiés par l’analyse de croisements orientés par l’observation d’arbres généalogiques.
L’un des précurseur·e·s de cette discipline est Gregor Mendel et ses travaux sur les pois.

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Astuce

À son époque, on ignorait tout de la méiose et des chromosomes.

  • Mendel a travaillé sur des lignées pures, c’est-à-dire homozygote pour les caractères étudiés.
  • Il s’est limité à des croisements faisant intervenir :
  • l’étude d’un caractère (monohybridisme) ;
  • ou l’étude de deux caractères (dihybridisme).

IMG10 Protocole expérimental des travaux de Mendel

Le croisement d’une lignée pure de pois lisse et de pois ridé par fécondation artificielle conduit à l’obtention d’une première génération présentant le phénotype pois lisse.
L’autofécondation de cette génération conduit à l’obtention d’une deuxième génération contenant des pois d’apparence lisse ainsi que des pois d’apparence ridée, c’est-à-dire le phénotype d’un des parents du premier croisement. N’ayant pas la connaissance exacte des éléments transmis (allèles) lors de ces croisements, Mendel a émis trois lois permettant d’interpréter les résultats de ces expériences.

  • Loi d’uniformité de la première génération

Lorsque l’on croise deux individus d’une lignée pure (c’est-à-dire homozygote pour les caractères étudiés), on obtient en 1re génération, un ensemble d’individu présentant le même génotype et le même phénotype : ils expriment alors le ou les caractères dominants.

  • Loi de disjonction des allèles ou loi de réapparition des caractères parentaux

Le croisement de deux individus issus d’une première génération conduit à la réapparition des caractères parentaux.

  • Indépendance de la transmission des caractères ou loi de réassortiment indépendant des caractères parentaux

Cette loi s’applique dans le cadre de l’étude de deux caractères et concerne la répartition, de façon indépendante, de l’ensemble des combinaisons possibles des caractères parentaux.

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Astuce

Ces éléments seront explicités dans l’exemple relatif au brassage interchromosomique.

On peut alors résumer l’expérience de Mendel avec le schéma suivant qui introduit la notion d’allèle, bien qu’à l’époque Mendel parle plutôt de « caractères héritables » puisqu’il ne connaît pas la structure qui supporte ces derniers.

IMG11 Résumé de l’expérience de Mendel

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Rappel

La lettre A\text{A} symbolise le caractère dominant et la lettre a\text{a} symbolise le caractère récessif.

IMG12 Approche statistique des travaux de Mendel

Ainsi, Mendel venait de mettre en évidence les mécanismes de brassages interchromosomiques.
Nous verrons dans la partie suivante que ses travaux présentent des limites en évoquant la notion de brassage intrachromosomique. En effet nous verrons que dans certaines situations il est possible, dans un cas de dihybridisme, d’obtenir quatre phénotypes différents non équiprobables.

Brassages interchromosomiques

Le modèle standard utilisé en génétique pour l’étude des brassages est la drosophile. Le schéma ci-après illustre le protocole de croisements et les résultats obtenus pour la mise en évidence du brassage interchromosomique.

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Définition

Brassage interchromosomique :

Le brassage interchromosomique est le mélange des gènes qui résultent de la ségrégation indépendante des chromosomes.

Le dihybridisme correspond à l’étude de la transmission de deux couples d’allèles : ici, l’allèle eb\text{eb} responsable du phénotype corps ébène et vg\text{vg} responsable du phénotype aile vestigiale chez la drosophile. L’allèle corps gris sera noté eb+\text{eb}^+ et l’allèle aile longue sera noté vg+\text{vg}^+.

IMG13 Croisements de drosophiles : mise en évidence du brassage interchromosomique Les résultats sont identiques, pour les caractères étudiés, quel que soit le sexe des individus

Le premier croisement est réalisé à partir de drosophiles sauvages ou lignées pures, c’est-à-dire homozygotes pour les caractères étudiés. Une femelle de phénotype ailes longues/corps gris est croisée avec un mâle de phénotype ailes vestigiales/corps ébène. Ce croisement conduit à l’obtention de 100%100\,\% d’individus présentant le phénotype ailes longues/corps gris. On peut alors déduire que les allèles dominants sont vg+\text{vg}^+ et eb+\text{eb}^+. Les individus de première génération sont hétérozygotes car ils possèdent les deux versions des allèles parentaux vg+\text{vg}^+//vg\text{vg} et eb+\text{eb}^+//eb\text{eb}.

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À retenir

À partir des résultats du croisement entre individus de lignée pure, on peut différencier les allèles dominants des allèles récessifs.

Le deuxième croisement (croisement test) est réalisé à partir d’un individu de première génération (donc hétérozygote pour les caractères étudiés) qu’on croise à un individu double homozygote récessif (vg\text{vg}//vg\text{vg} et eb\text{eb}//eb\text{eb}). Les individus de deuxième génération obtenus sont répartis de façon équiprobables avec 50%50\,\% de phénotypes parentaux (corps gris/ailes longues, corps ébène/ailes vestigiales) et 50%50\,\% de phénotypes recombinés, c’est-à-dire un mélange entre les caractères des deux parents (corps gris/ailes vestigiales, corps ébène/ailes longues).

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À retenir

Dans cette situation, le nombre de gamètes différents produits varie entre 11 (pour le double homozygote récessif) et 44 (pour le double hétérozygote).
En effet le double homozygote ne produit que des gamètes de génotype vg\text{vg}//eb\text{eb}, alors que le double hétérozygote produit quatre types de gamètes : vg\text{vg}//eb\text{eb}, vg+\text{vg}^+//eb+\text{eb}^+, vg\text{vg}//eb+\text{eb}^+ et vg+\text{vg}^+//eb\text{eb}.

Lors de l’anaphase I, les chromosomes homologues de chaque paire se séparent. Les couples d’allèles correspondants subissent une disjonction. L’analyse statistique des génotypes des descendant·e·s permet d’établir que les quatre phénotypes attendus sont équiprobables.

La répartition aléatoire des chromosomes et l’obtention de résultats équiprobables suggère que les gènes étudiés sont situés sur des chromosomes différents : on parle de gènes indépendants.

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À retenir

La disjonction des chromosomes en anaphase I se fait aléatoirement et indépendamment : on parle donc de brassage interchromosomique.
Les différentes informations d’un croisement sont résumées dans un échiquier de croisement qui doit obligatoirement faire apparaître :

  • les différents types de gamètes ainsi que leur fréquence ;
  • les différents génotypes et leur fréquence ;
  • les différents phénotypes et leur fréquence.

Le nombre de gamètes différents possibles est donné par la relation : 2n2^nnn désigne le nombre de paires de chromosomes.

  • Un humain peut donc produire 2232^{23} gamètes différents.

IMG14 Schéma bilan et représentation sous la forme d’un échiquier de croisement : cas du brassage interchromosomique

Brassages intrachromosomiques

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Définition

Brassage intrachromosomique :

Le brassage intrachromosomique désigne le mélange des allèles qui se produit lors d’échanges entre chromatides homologues pendant la prophase I et qui aboutit à une recombinaison des chromosomes. Bien que la recombinaison soit systématique, il n’y a pas toujours un mélange des allèles étudiés.

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Rappel

Au cours de cette phase, les chromosomes homologues sont étroitement appariés : leurs chromatides s’enchevêtrent et leur point de contact est appelé chiasma.
La mise en place des chiasmata est essentielle au bon déroulement du cycle cellulaire, si ils ne sont pas mis en place, la méiose ne peut pas se poursuivre.

Le schéma ci-après illustre le protocole de croisements et les résultats obtenus pour la mise en évidence du brassage intrachromosomique.

IMG15 Croisement de drosophiles : mise en évidence du brassage intrachromosomique

Dans cette situation, et contrairement au brassage interchromosomique exclusif, on constate que deux phénotypes sont surreprésentés : les parentaux (environ 75%75\,\%) ; tandis que deux autres phénotypes sont sous-représentés : les recombinés (environ 25%25\,\%).

La surreprésentation des phénotypes parentaux va à l’encontre d’une répartition aléatoire des allèles dans cette configuration. Ces résultats du croisement test permettent de mettre en évidence qu’il existe une liaison entre les deux couples d’allèles, et que cette liaison n’est pas toujours stricte. On peut alors établir que les gènes sont placés sur le même chromosome : on parle de « gènes liés ».

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À retenir

Pour permettre l’apparition des recombinés, il existe donc un mécanisme assurant des échanges entre les chromosomes homologues qui portent les allèles : c’est le crossing-over survenant en prophase I.

Compte tenu de la faible proportion des recombinés, on peut établir que ce phénomène est rare.

IMG16 (en colonnes) Mise en évidence du chiasma entre chromosomes homologues (observation en microscopie électronique et schéma associé)

C’est au niveau des chiasmata (pluriel de « chiasma ») que les échanges de fragments de chromatides entre chromosomes homologues peuvent survenir.

  • La conséquence de ces échanges est l’apparition de nouvelles combinaisons d’allèles sur les chromatides remaniées. Le brassage intrachromosomique a eu lieu.

IMG17 Expérience de dihybridisme mettant en évidence le brassage intrachromosomique

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À retenir

La diversification des gamètes est donc assurée par :

  • le brassage interchromosomique seul dans le cas où la distribution des individus de deuxième génération se fait selon un mode équiprobable. Dans cette situation on pourra établir que les gènes étudiés sont situés sur des chromosomes différents (gènes indépendants) ;
  • le brassage interchromosomique couplé au brassage intrachromosomique où la distribution des individus de deuxième génération montre une surreprésentation des parentaux au détriment des recombinés. Dans cette situation, on pourra établir que les gènes étudiés sont situés sur le même chromosome (gènes liés). L’apparition des recombinés résultent des phénomènes de crossing-over qui ont lieu en prophase I.

La diversité génétique potentielle des zygotes est importante car elle résulte à la fois de la diversité de gamètes et de la rencontre aléatoire entre les gamètes mâle et femelle. Ces gamètes sont tirés au sort parmi une quantité conséquente de gamètes possible possédant chacun une combinaison d’allèles inédite pour les différents gènes du génome.
La fécondation qui en résulte amplifie donc les brassages génétiques (interchromosomique et intrachromosomique) réalisés lors de la méiose.

IMG18 La fécondation amplifie le brassage génétique Chaque zygote contient une combinaison unique et nouvelles d’allèles

Cependant, il arrive que des accidents aux conséquences néfastes surviennent. Nous allons à présent étudier les accidents pouvant survenir en méiose et évoquer l’évolution de la génétique du XXIe siècle.

Les accidents génétiques au cours de la méiose et l’application de la génétique en médecine

Anomalies et maladies génétiques

Lors de la méiose, on peut assister à un mouvement anormal des chromosomes conduisant à l’obtention d’une cellule présentant un nombre inhabituel de chromosomes.

IMG19 (en colonnes avec la bannière) Caryotype d’un individu atteint du syndrome de Down Le caryotype d’un individu atteint du syndrome de Down montre bien la présence de trois chromosomes en position 21. Les autres chromosomes ne présentent pas d’anomalies.

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Exemple

L’anomalie la plus connue est la trisomie 21 ou syndrome de Down (du nom du chercheur qui a décrit cette maladie pour la première fois).

Dans sa forme la plus courante, la trisomie 21 est caractérisée par la présence d’un chromosome 21 supplémentaire.
En général, cette trisomie résulte d’une fécondation entre un gamète possédant un chromosome 21 et un gamète possédant deux chromosomes 21.

IMG20 Mécanisme impliqué dans la survenue d’une trisomie 21

Dans cette situation la non-disjonction des chromosomes (anaphase I) ou des chromatides (anaphase II) démontre que l’anomalie peut avoir lieu lors de la première ou lors de la deuxième division de méiose, et ce chez les deux sexes.

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Astuce

Remarque :

La plupart des anomalies chromosomiques aboutissent à l’obtention d’une cellule-œuf non viable qui, dans la plupart des cas, ne rentre pas en gestation.

En moyenne on peut résumer les différentes pathologies associées à une anomalie chromosomique avec le tableau suivant :

génotype phénotype fréquence moyenne
Trisomie 21 trois chromosomes 2121

• visage large et yeux en amande

• retard mental +/- important

• santé fragile

1/7001/700
Syndrome de Klinefelter gonosomes XXY\text{XXY}

• individu mâle

• stérilité

• retard mental +/- important

1/8001/800
Trisomie 18 trois chromosomes 1818

• affection de l'ensemble des organes

• espérance de vie 1\sim 1 an

1/35001/3\,500
Trisomie 13 trois chromosomes 1313

• malformations du cerveau, des yeux et du système circulatoire

• espérance de vie 130\sim 130 jours

1/50001/5\,000
Syndrome de Turner (ou X0\text{X}0) un seul gonosome X\text{X}

• individu femelle

• stérilité

1/50001/5\,000
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Attention

Un âge élevé des parents est associé à un risque relatif plus élevé de survenue d’une anomalie chromosomique.

La duplication des gènes : origine des familles multigéniques

Lors de la prophase I, un crossing-over inégal peut avoir lieu entre deux chromosomes homologues à l’origine de la formation de familles multigéniques. Ce processus conduit à une duplication de gènes.

IMG21 Crossing-over inégaux Ces crossing-over sont dus à un appariement incorrect observé en prophase I de méiose.

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Exemple

Certaines pathologies résultent de ces crossing-over inégaux, notamment le daltonisme.

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À retenir

Ainsi, bien que les anomalies lors de la méiose entraînent le plus souvent des troubles, elles sont parfois associées à des mécanismes contribuant à la diversification du vivant.

Lors d’une duplication, il existe un exemplaire supplémentaire du gène, en plus des deux exemplaires présents sur les chromosomes homologues. La duplication peut donc augmenter le nombre de protéines produites.

Les gènes dupliqués peuvent subir des mutations et évoluer de façon indépendante. Par exemple, un exemplaire du gène dupliqué peut muter et changer de fonction sans que cela ne nuise à la cellule puisqu’elle possède encore le « bon nombre » de gènes fonctionnels. Dans ce cas, plus le temps passe et plus la quantité de mutations accumulées est importante.
Ce phénomène peut aboutir à la formation de nouveaux allèles, mais également à la formation de nouveaux gènes qui codent pour des protéines proches pouvant avoir des rôles différents.

  • On parle alors de famille multigénique.

IMG22 (en colonnes) Scénario évolutif expliquant la présence d’une famille multigénique de quatre gènes

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Exemple

On peut citer en exemple, les gènes d’opsines.
La duplication et translocation d’un gène ancestral aboutit à la présence du gène sur le chromosome X et les autosomes 3 et 7. Ces gènes issus d’un gène ancestral commun vont évoluer de façon indépendante et subir des mutations, de nouvelles duplications et translocations, à l’origine de la formation du gène de l’opsine M (sensible aux longueurs d’onde du vert), L (sensible aux longueurs d’onde du rouge) et S (sensible aux longueurs d’onde du bleu) ainsi que de la rhodopsine qui sont des pigments visuels chez l’humain.

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Astuce

Plus les séquences sont éloignées entre les gènes d’une famille multigénique et plus la duplication entre les deux gènes est ancienne.

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À retenir

Les duplications, les transpositions via les crossing-over inégaux et les mutations sont à l’origine de la diversification des génomes.

La réalisation d’un arbre phylogénétique basé sur les séquences des gènes ou des protéines étudiés permet de retracer l’histoire évolutive de ces familles multigéniques.

Conclusion :

Ce cours nous a permis de consolider nos connaissances sur l’une des deux divisions cellulaires : la méiose. La stabilité du caryotype d’une espèce donnée est donc assurée par l’alternance des phases haploïdes (permises par la méiose) et diploïdes (restaurées par la fécondation).
Une anomalie lors d’une des étapes de la méiose (notamment en anaphase) peut conduire à des pathologies ayant des conséquences sur le phénotype de l’individu. Les trisomies sur les autosomes sont en majorité létales (sauf trisomie 21) ; celles sur les gonosomes ne le sont pas nécessairement mais peuvent conduire à une stérilité de l’individu.

Au niveau génétique, nous avons pu comprendre comment l’unicité des individus était possible. Les brassages génétiques offrent un potentiel quasi-illimité de développement de cellules-œuf uniques. Si l’on s’intéresse uniquement au brassage interchromosomique c’est-à-dire le brassage lié à la séparation aléatoire des chromosomes en anaphase de méiose, il y a 2232^{23} gamètes différents soit 8,338millions8,338\text{millions} gamètes possibles. La fécondation entre les gamètes conduit donc à 2462^{46} individus différents possibles. Cette unicité est amplifiée par les mécanismes de brassages intrachromosomiques qui concernent les échanges de fragments survenant en prophase de méiose I entre chromosomes homologues.

La génétique du XXIe siècle repose désormais sur des techniques de séquençage permettant de dresser des profils génétiques et éventuellement de prédire la survenue de maladies au sein d’une famille donnée. C’est notamment le cas dans la recherche de prédisposition génétique à certains cancers. L’actrice Angelina Jolie a par exemple pu bénéficier d’un test génétique, basé sur le séquençage, qui a permis de constater la présence de mutations au niveau de gènes de prédisposition au cancer du sein et des ovaires : BRCA1 et BRCA2. Elle a donc subi une mastectomie (ablation du ou des seins) afin de prévenir l’apparition de ce cancer. Nous sommes aujourd’hui entrés dans l’ère de la « médecine prédictive ».