Mutations, patrimoine génétique et santé

Maladies génétiques, maladies familiales

Généralités et rappels

Rappel

Le phénotype d'un individu dépend de son génotype, c’est-à-dire de son code génétique.

Les gènes, fragments d’ADN sont présents dans toutes les cellules de l’organisme :

• dans les cellules somatiques ;
• mais aussi dans les cellules germinales.

Définition

Cellules germinales :

Les cellules germinales désignent les cellules reproductrices, c’est-à-dire les gamètes. Ces cellules à $n$ chromosomes (cellules haploïdes) sont produites lors de la méiose.

Cellules somatiques :

Les cellules somatiques sont les cellules autres que les gamètes. Elles regroupent donc toutes les cellules de notre corps à $2n$ chromosomes (cellules diploïdes).

À retenir

Seul le patrimoine génétique des cellules germinales est transmis à la descendance. Ainsi, si une mutation a lieu sur des cellules somatiques, elle n’aura pas de répercussion sur la descendance.

Les gènes existent sous plusieurs versions que l'on appelle allèles.

Attention

Chaque chromosome ne peut porter qu'une seule version de gène ou d’allèle.

Nos cellules somatiques sont diploïdes c’est-à-dire que les chromosomes sont organisés par paires, chaque chromosome provenant d’un de nos parents. Ainsi, nous pouvons avoir au maximum deux versions d’un même gène. Généralement, une de ces versions sera exprimée par la cellule : on parle alors d'allèle dominant ou récessif. Dans le cas où les deux allèles sont exprimés, on parlera de codominance.
Ces mutations peuvent être délétères (néfastes) ou létales (mortelles) mais peuvent conférer un avantage sélectif en contribuant à la diversification.

• Les mutations sont à l’origine de l’apparition des différents allèles.

Expression des différents allèles et transmission à la descendance

Prenons l'exemple du couple d’allèles $A$ et $a$, portés par un couple de parents hétérozygotes, c'est à dire qu'ils sont tous les deux porteurs des allèles $A$ et $a$.

Astuce

Dans les exemples suivants, $A$ est dominant et $a$ est récessif.

Définition

Homozygotes :

Dans le cas d’un couple de parents homozygotes, une seule version de l'allèle est portée par les deux chromosomes ; par exemple ici $A/A$ ou $a/a$.

Hétérozygote :

Dans le cas d’un couple de parents hétérozygotes, les deux versions de l'allèle sont portées par les deux chromosomes ; par exemple ici $A/a$.

Lors de la formation des gamètes par la méiose, il va y avoir séparation des chromosomes au hasard, puis réassociation (au hasard toujours) des allèles lors de la fécondation.

Voici les combinaisons possibles pour la descendance :

• $\dfrac{1}{4}$ de la descendance sera homozygote pour l'allèle $A$ ;
• $\dfrac{1}{4}$ de la descendance sera homozygote pour l'allèle $a$ ;
• la moitié de la descendance sera hétérozygote avec $A/a$.

• Si dans cet exemple, l'allèle $a$ (récessif) est porteur d'une maladie, les enfants hétérozygotes $A/a$ seront sains, les homozygotes $A/A$ aussi, et seuls les homozygotes $a/a$ développeront la maladie.

À retenir

Les individus hétérozygotes ne sont pas atteints mais peuvent transmettre la maladie à leur descendance. On dit qu’ils sont porteurs sains.

C'est ce que nous allons illustrer par l’exemple d'une maladie héréditaire.

L'exemple de la mucoviscidose

• La mucoviscidose est une maladie génétique qui se manifeste, au niveau du phénotype macroscopique, par une trop grande viscosité du mucus dans les poumons. De ce fait, les patients touchés ont de graves problèmes respiratoires associés à des lésions pulmonaires provoquées par des infections bactériennes chroniques (les bactéries étant piégées par le mucus visqueux). Ils ont, de ce fait, une espérance de vie réduite.
• Au niveau du phénotype moléculaire, la maladie se manifeste par un défaut de transport de la protéine CFTR du cytoplasme vers la membrane plasmique des cellules (notamment pulmonaires). Cette protéine est impliquée dans les échanges des ions chlorures qui régulent la viscosité du mucus. La sécrétion d’ion chlorure par les cellules pulmonaires contribue à fluidifier le mucus. Ainsi, l’absence de cette protéine à la surface des cellules est donc la cause de cette trop grande viscosité du mucus.
• Cette maladie est due à une altération du gène CFTR, portée par un allèle récessif.

Étudions l'arbre généalogique d'une famille atteinte. Les hexagones représentent des individus mâles et les losanges des individus femelles. S’ils sont noirs, les individus sont porteurs de la maladie, et s’ils sont blancs, les individus sont sains.

Dans cette famille ; les deux parents de la génération I sont porteurs de l’allèle muté du gène CFTR. Cependant, puisqu’ils sont hétérozygotes, ils ne sont pas malades. Seul un de leurs quatre enfants (l’enfant 2 de la génération II) est homozygote de l'allèle récessif porteur : il est donc atteint de la mucoviscidose. Quant à l'enfant 4/II, il est porteur du gène également tout comme l'individu 5 : comme les parents de la génération I, ils sont hétérozygotes. Il y a donc une possibilité de transmettre la maladie à leurs enfants, et c'est d’ailleurs ce que l'on observe pour la fille 2 de la génération III.

À retenir

Les allèles récessifs, même s’ils ne s'expriment pas, peuvent être portés par les individus (porteurs sains), et être transmis à la descendance.

C’est une maladie autosomale (concerne les autosomes : chromosomes non-sexuels), monogénique (altération d’un gène unique) et récessive (l’individu malade est homozygote pour l’allèle défectueux).

Prédispositions génétiques et environnement

L’organisme et son métabolisme se trouvent au croisement des interactions entre gènes et environnement.

Ainsi, dans de nombreuses maladies, un facteur environnemental (la nourriture, le tabac etc.) va augmenter la probabilité de développer une maladie chez les individus porteurs de certains gènes. On appelle ces gènes : des gènes de prédisposition.

Définition

Gènes de prédisposition (ou de susceptibilité) :

Les gènes de prédisposition sont des gènes dont certains allèles augmentent la probabilité de développer une maladie.

Nous allons étudier ces situations à travers l’exemple du diabète de type 2.

Le diabète de type 2 est une maladie dite multifactorielle, car elle n'est pas seulement due à une mutation génétique, mais bien à une interaction entre génétique et environnement.

Cette maladie est souvent associée à une glycémie importante.

Régulation normale de la glycémie

Rappel

La glycémie désigne le taux de sucre dans le sang.

La glycémie est régulée par deux hormones :

• le glucagon ;
• et l'insuline.

Elle fait également intervenir deux organes :

• le foie ;
• et le pancréas.

Rappel

Une hormone est une substance chimique sécrétée par une cellule, dite cellule endocrine, dans le sang de l'organisme. Ainsi les cellules réceptrices (ou cellules cibles) sont éloignées des cellules endocrines. Elles possèdent des récepteurs cibles, qui reçoivent l'hormone (messager chimique) et traitent ce message.

Pour que la glycémie reste la plus proche de sa valeur de base de $1\ \text{g}\cdot\text{L}^{-1}$, il existe un système de régulation hormonale qui peut varier en fonction des apports en glucose dans l'organisme.

• Après un repas, les nutriments digérés, dont le glucose, passent dans le sang et sont transportés jusqu’au foie.
• Cet organe va stocker le glucose, sous forme de glycogène (une macromolécule constituée de milliers de molécules du glucoses).
• Le pancréas produit deux hormones, le glucagon et l'insuline, qui vont agir sur les cellules cibles du foie afin de réguler le stockage du glucose en glycogène ou bien la consommation de ce dernier en fonction des besoins de l’organisme.
• Ainsi lors d'un repas, l'insuline sera sécrétée, pour induire le stockage du glucose dans le foie sous forme de glycogène. La concentration de glucose dans le sang diminue, on parle d'hormone hypoglycémiante.
• De même, lorsqu'on est à jeun, le pancréas va sécréter du glucagon, hormone hyperglycémiante qui va induire l'hydrolyse du glycogène, et la libération de glucose dans le sang.

Dysfonction en cas de diabète de type 2

Le diabète de type 2 est dû à des facteurs génétiques qui vont induire une perte de sensibilité des cellules à l'insuline. Cette perte de sensibilité va alors conduire à une régulation altérée de la glycémie.

Cependant, on parle de prédisposition génétique, car la seule présence de ce génotype n'induit pas systématiquement la maladie. La seule génétique n’est pas responsable du diabète de type 2, les modes de vies actuels, avec une forte sédentarisation et une alimentation trop riche en sucre et graisse, couplés à ce génotype, vont entraîner l'expression du phénotype diabétique.

À retenir

Cette maladie est donc causée par un couplage de conditions environnementales et d’une susceptibilité génétique.

La thérapie génique

Comme nous l'avons vu, de nombreuses maladies humaines dépendent d’une version déficiente d’un gène, c’est-à-dire d’un allèle muté.

• Le médicament idéal est l’allèle sain lui-même.

À retenir

La thérapie génique consiste à insérer une copie de l’allèle sain dans les cellules « malades » à partir d’un vecteur, le plus souvent un virus modifié.

Voici les principales étapes de la thérapie génique.

• Des cellules mères (dites « souches ») sont prélevées dans la moelle osseuse du patient et cultivées ex vivo.
• En parallèle, un allèle sain est introduit dans le virus modifié (vecteur). Ce virus a été préalablement traité pour supprimer les gènes impliqués dans sa pathogénicité. Ce virus conserve sa capacité naturelle à introduire de l’ADN dans les chromosomes des cellules humaines : on l’appelle « rétrovirus ».

Attention

Le virus modifié, porteur de l’allèle sain, n’est donc pas pathogène.

• On met ensuite en culture le rétrovirus avec les cellules souches prélevées afin que le vecteur, et donc l’allèle sain, s'intègre au génome des cellules du patient.
• On laisse les cellules se multiplier.
• Seules les cellules qui ont intégré le gène sain sont sélectionnées et sont ensuite réinjectées au patient.