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Mutations, patrimoine génétique et santé
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Introduction :
L'apparition de maladies est un phénomène dit multifactoriel (causé par l’interaction de plusieurs facteurs). Les gènes peuvent être seuls responsables des maladies, ou bien interagir avec des facteurs environnementaux. Dans ce cours nous étudierons les maladies liées à des altérations génétiques.
Nous verrons dans un premier temps comment des altérations génétiques peuvent induire des maladies, transmises au sein d'une famille. Puis nous verrons comment l'interaction de ces altérations avec l’environnement induit des maladies et quelles thérapies sont aujourd’hui possibles.
Maladies génétiques, maladies familiales
Généralités et rappels
Le phénotype d'un individu dépend de son génotype, c’est-à-dire de son code génétique.
Les gènes, fragments d’ADN sont présents dans toutes les cellules de l’organisme :
Cellules germinales :
Les cellules germinales désignent les cellules reproductrices, c’est-à-dire les gamètes. Ces cellules à chromosomes (cellules haploïdes) sont produites lors de la méiose.
Cellules somatiques :
Les cellules somatiques sont les cellules autres que les gamètes. Elles regroupent donc toutes les cellules de notre corps à chromosomes (cellules diploïdes).
Seul le patrimoine génétique des cellules germinales est transmis à la descendance. Ainsi, si une mutation a lieu sur des cellules somatiques, elle n’aura pas de répercussion sur la descendance.
Les gènes existent sous plusieurs versions que l'on appelle allèles.
Chaque chromosome ne peut porter qu'une seule version de gène ou d’allèle.
Nos cellules somatiques sont diploïdes c’est-à-dire que les chromosomes sont organisés par paires, chaque chromosome provenant d’un de nos parents. Ainsi, nous pouvons avoir au maximum deux versions d’un même gène. Généralement, une de ces versions sera exprimée par la cellule : on parle alors d'allèle dominant ou récessif. Dans le cas où les deux allèles sont exprimés, on parlera de codominance.
Ces mutations peuvent être délétères (néfastes) ou létales (mortelles) mais peuvent conférer un avantage sélectif en contribuant à la diversification.
Expression des différents allèles et transmission à la descendance
Prenons l'exemple du couple d’allèles et , portés par un couple de parents hétérozygotes, c'est à dire qu'ils sont tous les deux porteurs des allèles et .
Dans les exemples suivants, est dominant et est récessif.
Homozygotes :
Dans le cas d’un couple de parents homozygotes, une seule version de l'allèle est portée par les deux chromosomes ; par exemple ici ou .
Hétérozygote :
Dans le cas d’un couple de parents hétérozygotes, les deux versions de l'allèle sont portées par les deux chromosomes ; par exemple ici .
Lors de la formation des gamètes par la méiose, il va y avoir séparation des chromosomes au hasard, puis réassociation (au hasard toujours) des allèles lors de la fécondation.
Voici les combinaisons possibles pour la descendance :
Exemple de transmission du code génétique
Les individus hétérozygotes ne sont pas atteints mais peuvent transmettre la maladie à leur descendance. On dit qu’ils sont porteurs sains.
C'est ce que nous allons illustrer par l’exemple d'une maladie héréditaire.
L'exemple de la mucoviscidose
Étudions l'arbre généalogique d'une famille atteinte. Les hexagones représentent des individus mâles et les losanges des individus femelles. S’ils sont noirs, les individus sont porteurs de la maladie, et s’ils sont blancs, les individus sont sains.
Arbre généalogique d’une famille porteuse de l’allèle de la mucoviscidose
Dans cette famille ; les deux parents de la génération I sont porteurs de l’allèle muté du gène CFTR. Cependant, puisqu’ils sont hétérozygotes, ils ne sont pas malades. Seul un de leurs quatre enfants (l’enfant 2 de la génération II) est homozygote de l'allèle récessif porteur : il est donc atteint de la mucoviscidose. Quant à l'enfant 4/II, il est porteur du gène également tout comme l'individu 5 : comme les parents de la génération I, ils sont hétérozygotes. Il y a donc une possibilité de transmettre la maladie à leurs enfants, et c'est d’ailleurs ce que l'on observe pour la fille 2 de la génération III.
Les allèles récessifs, même s’ils ne s'expriment pas, peuvent être portés par les individus (porteurs sains), et être transmis à la descendance.
C’est une maladie autosomale (concerne les autosomes : chromosomes non-sexuels), monogénique (altération d’un gène unique) et récessive (l’individu malade est homozygote pour l’allèle défectueux).
Prédispositions génétiques et environnement
L’organisme et son métabolisme se trouvent au croisement des interactions entre gènes et environnement.
Ainsi, dans de nombreuses maladies, un facteur environnemental (la nourriture, le tabac etc.) va augmenter la probabilité de développer une maladie chez les individus porteurs de certains gènes. On appelle ces gènes : des gènes de prédisposition.
Gènes de prédisposition (ou de susceptibilité) :
Les gènes de prédisposition sont des gènes dont certains allèles augmentent la probabilité de développer une maladie.
Nous allons étudier ces situations à travers l’exemple du diabète de type 2.
Le diabète de type 2 est une maladie dite multifactorielle, car elle n'est pas seulement due à une mutation génétique, mais bien à une interaction entre génétique et environnement.
Cette maladie est souvent associée à une glycémie importante.
Régulation normale de la glycémie
La glycémie désigne le taux de sucre dans le sang.
La glycémie est régulée par deux hormones :
Elle fait également intervenir deux organes :
Une hormone est une substance chimique sécrétée par une cellule, dite cellule endocrine, dans le sang de l'organisme. Ainsi les cellules réceptrices (ou cellules cibles) sont éloignées des cellules endocrines. Elles possèdent des récepteurs cibles, qui reçoivent l'hormone (messager chimique) et traitent ce message.
Pour que la glycémie reste la plus proche de sa valeur de base de 1\ \text{g}\cdot\text{L}^{-1}, il existe un système de régulation hormonale qui peut varier en fonction des apports en glucose dans l'organisme.
Fonctionnement du pancréas lorsque la glycémie est trop haute ou trop basse
Dysfonction en cas de diabète de type 2
Le diabète de type 2 est dû à des facteurs génétiques qui vont induire une perte de sensibilité des cellules à l'insuline. Cette perte de sensibilité va alors conduire à une régulation altérée de la glycémie.
Cependant, on parle de prédisposition génétique, car la seule présence de ce génotype n'induit pas systématiquement la maladie. La seule génétique n’est pas responsable du diabète de type 2, les modes de vies actuels, avec une forte sédentarisation et une alimentation trop riche en sucre et graisse, couplés à ce génotype, vont entraîner l'expression du phénotype diabétique.
Cette maladie est donc causée par un couplage de conditions environnementales et d’une susceptibilité génétique.
La thérapie génique
Comme nous l'avons vu, de nombreuses maladies humaines dépendent d’une version déficiente d’un gène, c’est-à-dire d’un allèle muté.
La thérapie génique consiste à insérer une copie de l’allèle sain dans les cellules « malades » à partir d’un vecteur, le plus souvent un virus modifié.
Voici les principales étapes de la thérapie génique.
Le virus modifié, porteur de l’allèle sain, n’est donc pas pathogène.
Conclusion :
Dans ce chapitre nous avons vu que seules les mutations germinales sont transmises à la descendance et que les mutations délétères sont génératrices de maladies. Ces maladies peuvent s'exprimer, suite à la seule présence des allèles défectueux chez un individu homozygote (par exemple la mucoviscidose), mais aussi lors d'un couplage de conditions environnementales et d'une susceptibilité génétique (comme le diabète de type 2).
Actuellement la thérapie génique est une solution très prometteuse pour guérir les maladies génétiques, mais l'évitement de certains facteurs environnementaux est aussi bénéfique. De plus, des mesures de prévention collective (menées par Santé publique France) sur l’exposition aux facteurs environnementaux aident à endiguer ces maladies.